Genética: Terapia Epigenética en la Drepanocitosis

Un enfoque alternativo lógico es inhibir directamente las enximas epigenéticas que reprimen HBG. Las enzimas implicadas incluyen ADN metiltransferasa 1, histona desacetilasas, lisina desmetilaza 1, proteína arginina metilransferasa 5, histona eucromática lisina metiltransferasa 2 y crodominio helicas proteína de unión al DNA. Múltiples estudios preclínicos, clínicos y epidemiológicos han demostrado que los niveles de hemoglobina fetal no mutada (HbF codificada por el gen de la γ-globina) se correlacionan con una enfermedad menos grave, lo que valida la inducción de HbF como un enfoque terapéutico en la SCD.

Uno de los mecanismos epigenéticos más importantes es el catalizado por la desmetilasa 1 (LSD1) específica de la lisina, una demetilasa de histona que elimina las marcas mono- / dimetil de los residuos de lisina 4 y 9 de la histona H3 a través de un proceso redox dirigido por FAD. En el modelo de ratón SCD de Towne, la administración oral de inhibidores de LSD1 aumentó significativamente la HbF +Producción de células (células F). Al mismo tiempo que el aumento en las células F, el número de células falciformes, los recuentos de reticulocitos y los niveles de bilirrubina se redujeron notablemente, lo que indica una mejora de varias características fisiopatológicas de la SCD.
Una clase de agentes que inhiben la actividad de la ADN metiltransferasa (DNMT) se muestra prometedora como inductores de HbF porque los efectos fuera del objetivo no se observan en bajas concentraciones. Sin embargo, estos compuestos se degradan rápidamente por la citidina desaminasa cuando se toman por administración oral, lo que crea una barrera crítica. Anteriormente demostramos que el microRNA29B ( MIR29B ) inhibe la síntesis de DNMT de novo. La sobreexpresión de MIR29B en células KU812 humanas y progenitores eritroides primarios aumentó significativamente el porcentaje de células positivas para HbF, mientras que disminuyó la expresión de DNMT3A y el represor de HBG MYB.
Recientemente, las enzimas de histona metiltransferasa EHMT1 y EHMT2, responsables de la cromatina represiva dimetil-lisina 9 en la histona H3 (H3K9me2), han demostrado ser esenciales para la represión robusta de la expresión de la globina γ. Hasta la fecha, un compuesto de herramienta in vitro UNC0638 ha demostrado la activación de la expresión de la γ-globina en células progenitoras eritroides adultas humanas, pero no ha sido posible evaluar la eficacia in vivo de la inhibición de EHMT1 / 2 en la inducción de HbF debido a la falta de fármacos.
La regulación basada en MiR se clasifica según los mecanismos reguladores epigenéticos. Estos pequeños ARN no codificantes participan en la producción y maduración de eritrocitos, expresando factores hematopoyéticos y regulando la expresión de genes de globina mediante el silenciamiento génico post-transcripcional. Según los efectos supresores de ciertos miRs (miR-15a / -16-1 / -23a / -26b / -27a / -451) en varios factores de transcripción durante la expresión del gen de la globina β , ha sido posible aumentar la expresión del gen de la globina γ y la producción de hemoglobina fetal (HbF).